基于NGS技術伴隨診斷試劑的國際監管動態

　2020年8月7日，美國FDA批準Guardant Health開發的Guardant 360 CDx用于提供多種實體腫瘤生物標志物的信息，幫助識別在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中受益于TAGRISSO（osimertinib）治療的攜帶表皮生長因子受體（EGFR）基因特定類型突變的患者。這是FDA批準的首個基于NGS（next-generation sequencing）和液體活檢技術的伴隨診斷試劑，用于轉移性非小細胞肺癌患者的指導用藥。

　　Guardant360 CDx檢測采用基于NGS方法的液體活檢技術。使用血液樣本向醫療保健專業人員提供有關患者腫瘤的基因信息。與標準組織檢測相比，它的侵襲性更小?？捎糜跇藴式M織活檢不可行的情況。Guardant360 CDx使用大panel基因測序技術進行高通量腫瘤分析，可同時檢測55個腫瘤基因的突變。與較早的檢測技術相比，該檢測只需要進行一次檢測就能幫助臨床醫生評估腫瘤基因突變，為患者提供替代性的檢測方案。

　　FDA設備與放射健康中心體外診斷與放射健康辦公室主任Tim Stenzel博士表示：“液體活檢以及NGS技術伴隨診斷的批準標志著突變檢測的新時代?；颊叱藦那秩胄暂^小的檢測中受益之外，還能同時獲得基因組改變的多個生物標志物，而不是一次僅檢測一個生物標志物。這可以縮短患者開始治療的等待時間，并深入了解可能的耐藥機制。”

　　自2012年成立，Guardant Health從晚期癌癥患者治療指導方案入手，逐步將業務向癌癥預后監測及早期篩查領域拓展，其基于臨床實驗室自建項目（laboratory developed test，簡稱“LDT”）推出的Guardant 360，已被150多個同行評審的出版物廣泛地用于基于血液的綜合基因分析，已有7000多位腫瘤科醫生進行了超過150000次檢測。此次Guardant360 CDx的獲批是基于5000多個樣本在Tagrisso臨床使用和分析驗證的數據。在針對關鍵III期臨床試驗FLAURA和AURA3進行的回顧性分析中發現，使用Guardant360 CDx鑒定為接受Tagrisso（osimertinib）治療的NSCLC患者，其無進展生存期與傳統生物標志物檢測結果一致。FDA強調，如果在血液中沒有檢測到已獲得批準的非小細胞肺癌特異性突變，并不一定意味著患者的腫瘤中沒有這種突變，應該進行腫瘤組織檢測以確定是否存在非小細胞肺癌相關基因突變。

　　此前，美國FDA批準的用于腫瘤相關基因檢測的產品主要采用腫瘤組織標本基于NGS方法檢測，或者采用血液標本基于PCR技術檢測。2019年3月，PGDx公司的首款NGS液體活檢產品elioTM Plasma Resolve獲得了CE認證。elioTM Plasma Resolve是一種定性的體外診斷試驗，使用靶向高通量、平行測序技術檢測單核苷酸變異（SNV）、小插入/缺失（INDEL）、擴增、重排，以及從血漿樣本中分離的循環游離DNA（cfDNA）中廣泛存在的多基因微衛星不穩定性（MSI）。2018年，包括PGDx elioTM Plasma Resolve和Guardant360 CDx在內的多款基于NGS方法的液體活檢Panel已經進入美國FDA的特別審批路徑。此外，Guardant360 CDx和PGDx elio™ plasma resolve都曾獲得美國食品和藥物管理局（FDA）設備與輻射健康中心（CDRH）的突破性醫療器械認定。該計劃促進FDA與制造商合作，使得審查人員更早地參與到器械的開發，以確保批準過程更合理高效。

　　國內目前已有廈門艾德、廣州燃石、南京世和等多家企業的使用NGS的腫瘤檢測產品通過NMPA批準，均是基于組織活檢的診斷試劑。也有采用熒光PCR方法的液體活檢產品上市，如廈門艾德的人類EGFR突變基因檢測試劑盒（多重熒光PCR法）（國械注準20183400014）。中華醫學會檢驗醫學分會和國家衛生健康委員會臨床檢驗中心發布的《液體活檢在臨床腫瘤診療應用和醫學檢驗實踐中的專家共識》中指出[4]，檢測患者ctDNA已知的部分或全部臨床藥物治療靶點或耐藥靶點，或發現患者基因未知突變、探索臨床價值與相關機制時建議使用NGS方法。中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南工作委員會《原發性肺癌診療指南》指出[5]，通過高通量二代測序法（NGS）技術對腫瘤組織或血液進行檢測，可一次性確定具有臨床意義的基因變異。CSCO腫瘤生物標志物專家委員會《中國非小細胞肺癌患者EGFR T790M基因突變檢測專家共識》也指出[6]，在組織無法獲取時，可考慮采用其他樣本比如腫瘤細胞學樣本或者血漿進行EGFR T790M檢測（2A類）。目前國內一些基于NGS技術的液體活檢產品已經在研發和申報過程中，但其臨床應用價值尚待充分評價。

　　隨著分子生物學技術的不斷革新，基于NGS方法的液體活檢技術的靈敏度和特異性也不斷提高。在對其分析性能和臨床性能進行充分驗證與確認的基礎上，該類產品有望成為腫瘤相關基因檢測與指導用藥的新型檢測產品。

轉自    中國器審